Ressonància magnètica funcional en repòs (rsfMRI) del trastorn per dèficit d'atenció i hiperactivitat: metaanàlisi

Aquest és el meu Treball Fi de Màster del Màster de Psicologia General Sanitària de la Universitat de Barcelona (Curs 2019-2021), tutoritzat per Joan Guàrdia Olmos. Traduït de l’original en castellà.

Autors i autores: Óscar Fernández-Vázquez ^a, Silvia Ruiz-Torras ^d, Maribel Peró-Cebollero ^abc, Joan Guàrdia-Olmos ^abc.

Taula de contingut

Resum

Objectiu: Dur a terme una metaanàlisi de ressonància magnètica funcional en estat de repòs (rsfMRI) que englobi tota la literatura publicada rellevant que compari persones amb trastorn per dèficit d’atenció i hiperactivitat amb persones neurotípiques (NT).

Mètode: Després de realitzar cerques en un gran conjunt de bases de dades, es van incloure estudis que utilitzessin com a criteri diagnòstic les dues versions més recents del DSM o l’ICD, que comparessin TDAH i NT, i que reportessin els resultats com a coordenades en un espai estereotàctic estàndard amb un valor de significació associat. Es van excloure estudis que fessin una anàlisi de regions d’interès a priori o anàlisi d’integració funcional, així com estudis en idiomes diferents del castellà o a l’anglès. Totes les fases de cribratge (per títol i resum i per text complet) es van portar a terme per dos revisors de forma independent. La metaanàlisi dels pics es va dur a terme a través del programa SDM, establint un valor de significació estadística sense corregir de p < ,005.

Resultats: Es van incloure 10 estudis que comprenen una mostra de 641 participants, tots ells nens i nenes. Es van trobar 3 pics significatius. Dos d’hiperactivació (TDAH > NT), al lòbul paracentral esquerre (SDM-Z = 3,112; p = ,0009; 75 vòxels) i al cos callós (SDM-Z = 2,886; p = ,0019; 25 vòxels), i un pic d’hipoactivació més gran i significatiu al cerebel dret (SDM-Z = -3,683; p = ,0001; 543 vòxels). El reduït nombre d’articles no va permetre anàlisi d’heterogeneïtat. La qualitat dels estudis és moderadament alta i el risc de biaix del pic més significatiu sembla ser baix.

Conclusions: Aquesta metaanàlisi contribueix al creixent camp de la neuroimatge en trastorns psicològics. Hem identificat alteracions significatives al cerebel, una regió implicada en processos neuropsicològics deteriorats en el TDAH. Aquests resultats haurien de guiar futurs estudis de neuroimatge en trastorns psicològics.

Abstract

Objective: To conduct a comprehensive meta-analysis of all resting state functional MRI (rsfMRI) studies to date comparing people with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) to neurotypical (NT) people.

Method: After conducting searches in a large set of databases, we included studies using the two most recent versions of the DSM or ICD, comparing ADHD to NT, and provided the results as peaks of coordinates in a standard stereotactic space with their associated significance level. We excluded studies using seed-based or functional integration analyses, and those in languages other than Spanish or English. All screening phases (by title/abstract and full text) were performed independently by two reviewers. The meta-analysis was conducted on the software SDM, establishing a threshold of an uncorrected p < ,005.

Results: We included 10 studies comprising 641 participants, all of them children. We found 3 significant peaks. Two peaks indicated hyperactivation (ADHD > NT) in the left paracentral lobule (SDM-Z = 3,112; p = ,0009; 75 voxels) and the corpus callosum (SDM-Z = 2,886; p = ,0019; 25 voxels), and one, more significant, hypoactivation peak (ADHD < NT) in the right cerebellum (SDM-Z = -3,683; p = ,0001; 543 voxels). The low number of included studies didn’t allow for heterogeneity analyses. The quality of the studies is moderately high and the risk of bias for the most significant peak appears to be low.

Conclusions: This meta-analysis contributes to the growing field of neuroimaging in psychological disorders. We have identified significant alterations in the cerebellum, a region involved in neuropsychological processes that are impaired in ADHD. Our results should guide future neuroimaging studies in this field.

Agraïments

A Joan Guàrdia per haver despertat el meu interès per l'estadística en general i les metaanàlisis en particular. Per la seva exigència, entusiasme, crítica i ànim.

A Maribel Peró per haver-me proporcionat una base sòlida en metodologia, per la seva honestedat, assistència, supervisió i direcció.

A Silvia Ruiz per les seves valuoses aportacions al llarg de tot el procés, pels seus ànims i el seu incansable entusiasme.

A Cristina Cañete per la seva generositat, paciència i ajuda.

A Pablo Peinado pel seu constant suport i valuosos comentaris.

A Juan Pablo Sanabria per les seves excel·lents recomanacions sobre com coordinar una metaanàlisi de manera eficient.

A Alexandra Elbakyan per la seva contribució a la difusió mundial de la ciència i l'accés lliure a la literatura científica.

Introducció

El trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDAH) és un trastorn del neurodesenvolupament caracteritzat per un patró persistent d’inatenció i/o hiperactivitat-impulsivitat que interfereix en el funcionament o desenvolupament de la persona (APA, 2013).

Les metaanàlisis més recents informen d’una prevalença mundial entre el 5,29% (Polanczyk et al., 2014) i el 7,2% (Thomas et al., 2015). Les dades d’un estudi epidemiològic recent amb una mostra de 1.104 nens i nenes catalans entre 3 i 6 anys (Canals et al., 2018) coincideixen amb aquest rang; van trobar una prevalença del TDAH del 5,4%. En general, a la literatura es reporta una major prevalença en el sexe masculí que el femení, amb una proporció variable entre 1,6:1 (Fayyad et al., 2017) i 10:1 (Jiménez et al., 2012, citats en Canals et al., 2016). La proporció probablement sigui més propera a 2,45:1, basant-nos en estudis metaanalítics amb mostres comunitàries (Polanczyk i Jensen, 2008).

En edats primerenques de desenvolupament, el TDAH ja té un impacte significatiu en el rendiment escolar i la salut familiar (Canals et al., 2018). Encara que els símptomes solen disminuir amb l’edat, metaanàlisis d’estudis de seguiment longitudinals de nens i nenes amb TDAH indiquen que almenys el 15% encara compleixen amb els criteris diagnòstics als 25 anys, i un ~40-60% compleixen els criteris de TDAH en remissió parcial (Faraone et al., 2006). La metaanàlisi de Simon et al. (2009) va trobar una prevalença global del TDAH en l’edat adulta del 2,5%. Això coincideix amb dades més recents de Fayyad et al. (2017), els quals, després d’analitzar 26.744 respostes d’adults de 20 països a l’Entrevista Diagnòstica Internacional Composta (CIDI per les seves sigles en anglès), van reportar una prevalença del TDAH en adults a escala global del 2,8%. Van concloure que es tracta d’un trastorn «prevalent, seriosament perjudicial, i altament comòrbid, però molt poc reconegut i tractat en tots els països i cultures».

El TDAH està associat amb un deteriorament funcional en molts dominis; un major risc en relació a problemes de salut mental (major ansietat i depressió); menor nivell educatiu; pitjor funcionament general; i majors índexs d’abús de substàncies, divorci, atur i condemnes penals (Erskine et al., 2016; Kessler et al., 2005; Lichtenstein et al., 2006, citats en Agnew-Blais et al., 2018). L’estudi longitudinal de Stern et al. (2020) suggereix que la simptomatologia del TDAH és predictora del desenvolupament de problemes emocionals des de la infància fins a l’edat adulta.

L’absència de causes físiques per al TDAH ha generat controvèrsia a la premsa popular (Tripp i Wickens, 2009), amb debats sobre el seu diagnòstic, el tractament farmacològic, i arribant a discutir-se l’existència del trastorn. Comprendre la base neurobiològica del TDAH suposa un repte, ja que diversos correlats conductuals no són únics del TDAH. Per exemple, els dèficits observats en TDAH en memòria de treball, flexibilitat cognitiva, i atenció, són similars als observats en l’esquizofrènia (Banaschewski et al., 2005, citats en Gallo i Posner, 2016). Aquest problema d’especificitat es manté per la falta d’estudis de neuroimatge que comparin directament entre persones amb TDAH i altres trastorns (Kasparek et al., 2015).

Dit això, Pievsky et al. (2018) van realitzar una extensa revisió bibliogràfica sobre el funcionament neurocognitiu de persones amb TDAH. Després de revisar 34 metaanàlisis i ponderar els resultats de cada domini neurocognitiu pel nombre d’estudis agregat, van trobar un rendiment inferior en memòria de treball, variabilitat del temps de reacció, inhibició de resposta, intel·ligència/assoliment, planificació/organització i vigilància. La força de la relació diagnòstic-funcionament neurocognitiu era moderada per l’edat, amb diferències entre grups més altes entre nens i adults que entre joves.

Hi ha diverses revisions sistemàtiques i metaanàlisis que han intentat donar llum sobre la pregunta «hi ha diferències en ressonància estructural o funcional entre persones amb TDAH i persones amb desenvolupament normatiu?».

Kasparek et al. (2015) van fer una revisió de la literatura de neuroimatge en TDAH. La Taula 1, adaptada i traduïda de l’article, recull els descobriments més importants en el camp de la neuroimatge en nens.

Taula 1. Descobriments en estudis de ressonància magnètica. Adaptat i traduït de Kasparek et al. (2015).

La metaanàlisi més recent de neuroimatge estructural (Frodl i Skokauskas, 2011) va detectar menor volum en persones amb TDAH en el globus pàlid dret, el putamen dret, i el nucli caudat bilateral. Sembla que aquests canvis es redueixen amb el pas del temps i amb la medicació. Malgrat això, els adults amb TDAH mostren una reducció persistent del volum del còrtex cingulat anterior. Les dades, segons els autors, suggereixen que els nens que no reben tractament tindrien més canvis estructurals en regions límbiques com l’amígdala i el còrtex cingulat anterior.

Una metaanàlisi de neuroimatge amb tasques (Hart et al., 2013) va identificar diferències en inhibir el còrtex frontal inferior, l’àrea motora suplementària, el còrtex cingulat anterior, i respecte a l’atenció, el còrtex prefrontal dorsolateral i parietal i àrees cerebel·loses. La metaanàlisi de 55 estudis de diverses tasques de Cortese et al. (2012) va trobar hipoactivació en la xarxa de control executiu frontoparietal, el putamen, i la xarxa d’atenció ventral. Es va observar hiperactivació substancial en la xarxa neuronal per defecte (DMN per les seves sigles en anglès) i el circuit visual.

Pel que fa a les metaanàlisis de neuroimatge funcional en repòs (rsfMRI), el més recent (Cortese et al., 2021) va incorporar els resultats de 30 estudis utilitzant la tècnica de activation likelihood estimation (estimació de probabilitat d’activació; ALE). No van trobar convergència espacial en cap àrea. Per contra, la metaanàlisi de Sutcubasi et al. (2020) va incloure 20 estudis amb llavors i va informar d’una menor activació de la DMN en nens amb TDAH.

Aquesta metaanàlisi pretén respondre a la pregunta «Hi ha diferències significatives en l’activació cerebral (whole-brain) entre persones amb TDAH i neurotípiques (NT)?». A excepció de la metaanàlisi de Cortese et al. (2021), l’evidència sembla apuntar al «sí». Aquesta metaanàlisi aporta dues novetats en relació amb el més recent: en primer lloc, l’ús de la metodologia Seed-based d Mapping (SDM; Radua et al., 2012) és una alternativa superior per a metaanàlisi basada en coordenades, amb una configuració predefinida que optimitza la sensibilitat al mateix temps que protegeix contra falsos positius. En segon lloc: és la primera metaanàlisi fins ara que se centra en anàlisis del cervell sencer (whole-brain); l’ús de regions d’interès (ROI) seleccionades a priori viola la suposició que cada vòxel té, a priori, la mateixa probabilitat de ser informat, creant un biaix considerable i donant excessiva importància a aquestes regions (Müller et al., 2018 i 2017, citats en Samea et al., 2019). La metaanàlisi de Cortese et al. (2021) inclou una majoria (18 de 30) d’estudis amb ús de llavor, la qual cosa genera un mapa d’activació igualment esbiaixat. Això es posa de manifest quan es comparen els resultats de Cortese et al. (2021) amb els de Sutcubasi et al. (2020). Aquests últims van preseleccionar 4 àrees (seeds) sobre les quals realitzar la metaanàlisi —també en estat de repòs—, trobant desconnexió a la DMN, amb una menor connectivitat al còrtex cingulat anterior i una major activitat al gir frontal inferior. Per tant, aquest estudi representa una contribució lliure d’aquest biaix cap a l’objectiu d’explicar a nivell neuronal els factors etiològics d’aquest complex trastorn.

Mètode

Aquesta metaanàlisi s’ha dut a terme seguint les recomanacions de Müller et al. (2018), la versió més recent de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA; Page et al., 2020), així com els estàndards per a metaanàlisis quantitatives de l’Associació Americana de Psicologia JARS-Quant (APA, 2018).

Fonts d’informació

Vam realitzar cerques de forma sistemàtica en 7 bases de dades: Scopus, PubMed, PsycInfo, Web of Science, ERIC, CINAHL, i Google Scholar. Amb l’objectiu d’identificar estudis de neuroimatge funcional en estat de repòs, comparant persones amb TDAH amb NT, es van utilitzar les cadenes de cerca de la Taula 2. Les cerques van incloure manuscrits publicats des de l’inici de les bases de dades fins al 24 de febrer de 2021. La cerca es va actualitzar el 26 de maig de 2021. Quan l’article complia els criteris d’inclusió, però faltava informació, fins i tot després de consultar el material suplementari, es va contactar amb els autors de manera sistemàtica.

També es van revisar les referències de metaanàlisis i revisions anteriors per assegurar-nos que tots els estudis elegibles estaven inclosos.

Taula 2. Cadenes de cerca i filtres utilitzats a cada base de dades.

Criteris d’inclusió i exclusió

Els criteris d’inclusió i exclusió van ser acordats abans de realitzar la cerca. Es van incloure articles empírics —estudis primaris— que utilitzessin ressonància magnètica funcional en repòs, que comparessin persones amb TDAH —diagnosticades segons el DSM-IV, DSM-5, ICD-10, o ICD-11— i NT, i que reportessin els resultats com a coordenades en un espai estereotàctic estàndard amb un valor de significació associat. Es van excloure estudis que fessin una anàlisi de regions d’interès a priori o anàlisi d’integració funcional, així com estudis en idiomes que no fossin l’espanyol o l’anglès.

En trobar articles amb mostra compartida, es va optar per incloure aquell que oferís una anàlisi i resultats més complets.

Selecció d’estudis

En la primera fase, els articles duplicats van ser descartats automàticament per Mendeley i manualment pel primer revisor (ÓF-V). En la segona fase, els dos revisors (ÓF-V i Silvia Ruiz-Torras) vam revisar tots els articles de forma independent —amb l’opció cec activada— utilitzant Rayyan (Ouzzani et al., 2016) en funció del seu títol i resum. En la tercera fase es van exportar les referències incloses i es van obtenir els textos complets. De nou, ambdós revisors vam avaluar els articles de forma independent per determinar la seva inclusió o exclusió. En cap de les fases de revisió va ser necessari resoldre desacords amb un revisor addicional; tots els desacords van poder ser resolts al final de cada fase després d’un diàleg entre els dos revisors.

Recollida de dades

ÓF-V va extreure en una taula estandarditzada les dades rellevants de cada article inclòs. Les metadades recollides van ser: Autors, any, DOI, títol, país, revista, objectiu, població d’estudi. Pel que fa a la informació referent als subjectes de l’estudi, es va extreure la mida de la mostra total; el nombre de persones amb TDAH i NT; l’edat i rang o desviació estàndard de cada grup; si es va fer aparellament entre els grups i com; el percentatge de dones en cada grup; el criteri diagnòstic de TDAH (i el seu instrument); comorbiditats (tipus i percentatge) i percentatge de subjectes medicats. Es va extreure informació sobre el mètode de l’estudi: el tipus i potència de l’escàner, les instruccions que van rebre els participants abans d’iniciar l’escaneig, i el tipus d’anàlisi. Pel que fa als resultats, es van recollir totes les coordenades de les anàlisis rellevants juntament amb el seu valor de significació estadística, les conclusions de l’article i les seves limitacions. Totes les coordenades reportades en Talairach van ser convertides a MNI utilitzant Brett tal2mni (Lancaster et al., 2007). Els valors de significació estadística proporcionats com a F o p van ser convertits a t a través de la fórmula t = √F  i el convertidor del web del projecte SDM. Finalment, es va recollir informació sobre el llindar de significació estadística utilitzat per cada estudi, indicant si era corregit o sense corregir. Seguint les indicacions d’Albajes-Eizagirre et al. (2019), si es proporcionava el valor t indicat com a llindar, es va registrar aquest valor; si en lloc d’un valor t només s’indicava un valor p, aquest es va convertir en t fent ús del convertidor de SDM. Si l’article emprava estadístics basats en clústers, es va utilitzar aquest valor de significació. Quan cap d’aquests valors estava disponible, es va registrar un valor de llindar lleugerament inferior al valor de significació associat al clúster significatiu amb menor nombre de vòxels.

Avaluació de qualitat

Seguint revisions de neuroimatge anteriors (Shepherd et al., 2012; Du et al., 2014, citats en Sun et al., 2020), ÓF-V va avaluar la qualitat dels estudis utilitzant una llista de comprovació d’11 ítems (vegeu Taula 3). Els ítems estan agrupats en 3 categories: informació sobre els participants; mètodes per a l’adquisició i anàlisi de la imatge; i resultats i conclusions. Cada aspecte avaluat es va puntuar amb un valor de 0 si no es complia, 0,5 si es complia parcialment, o 1 si es complia completament.

Taula 3. Avaluació de qualitat de la metodologia per categories.

Metaanàlisi

Vam realitzar una metaanàlisi basada en vòxels emprant SDM (Radua et al., 2012), versió 6.21. Els autors del programari i metodologia expliquen (Albajes-Eizagirre et al., 2019) que la majoria de mètodes metaanalítics utilitzen una prova per convergència de pics (peaks) amb diverses limitacions, i després realitzen una classificació binària de l’evidència basant-se exclusivament en el p-valor. A més, aquestes proves de convergència de pics es basen en la delicada suposició que els vòxels són independents i tenen la mateixa probabilitat de generar un pic «fals» quan el cert és que, en la substància grisa real, cada vòxel correlaciona amb els seus veïns, de manera que la probabilitat que un vòxel mostri un pic «fals» depèn de la composició del seu teixit. Finalment, aquesta metodologia implica paradoxes com que el poder estadístic augmenti quan hi ha pocs efectes reals i disminueixi quan hi ha múltiples efectes reals. En contraposició, els autors proposen l’ús de SDM, que imputa els mapes cerebrals dels efectes estadístics reportats en cada estudi i utilitza el model d’efectes aleatoris per comprovar formalment si els efectes són diferents de zero. Assenyalen diversos avantatges: les activacions i desactivacions es consideren simultàniament, de manera que els descobriments contradictoris es cancel·len entre ells; i l’ús de la mida de l’efecte amb el model d’efectes aleatoris augmenta la fiabilitat i el rendiment.

Vam introduir a SDM les següents variables per cada estudi, tant d’hiper com d’hipoactivació: nom de l’estudi; nombre de subjectes amb TDAH; nombre de subjectes NT; si s’havien controlat comorbiditats; nombre d’elements emprats per aparellar els subjectes; edat mitjana del grup TDAH; valor de llindar t; i si el llindar era corregit o sense corregir.

El preprocessament es va realitzar amb els valors predeterminats de SDM. En resum: es van analitzar els pics en substància grisa amb 50 imputacions per reduir el biaix associat a la imputació única (Rubin, 1987). En l’àmbit tècnic, es va seleccionar: Modalitat Functional MRI or PET; Plantilla de correlació gray matter; Anisotropia 1,00; Amplada a mitja alçada isotròpica 20mm; Màscara gray matter; Mida de vòxel 2mm. L’anàlisi de mitjanes es va calcular amb el valor predeterminat d’imputacions: 50. Per controlar adequadament els falsos positius vam utilitzar l’aproximació recomanada per Radua et al. (2012, citats en Müller et al., 2018): establir un llindar de p-valor sense corregir = .005 i una mida de clúster de 10 vòxels.

Si el nombre d’estudis era suficient, les variables d’edat, nombre d’elements emprats per aparellar i comorbiditats es farien servir per subanàlisi d’heterogeneïtat.

Biaix de publicació

L’heterogeneïtat dels estudis es va analitzar utilitzant els valors de τ, Q i P proporcionats pel preprocessament de SDM. Així mateix, el biaix de publicació es va avaluar a través de la inspecció visual del funnel plot generat via SDM amb les coordenades de les àrees significatives.

Resultats

Selecció d’estudis

La recerca inicial va produir 843 registres (vegeu Figura 1). Després d’eliminar duplicats, 342 articles van ser filtrats de forma independent amb un índex inicial de concordança entre els revisors del 86,29%. La majoria d’articles exclosos per fer servir llavors o ROI es van centrar en la xarxa neuronal per defecte, la xarxa de control cognitiu, regions subcorticals, cos estriat, nucli accumbens, nucli caudat o el putamen. Després de revisar els textos complets, amb una concordança inicial del 95,34%, es van excloure 33 articles. 3 d’ells compartien mostra: An et al. (2013), Tian et al. (2008) i Cao et al. (2006). Es va escollir el més recent per oferir una anàlisi més exhaustiva de les dades. 3 articles no proporcionaven informació estadística associada a les coordenades dels pics: de Celis Alonso et al. (2014), Qiu et al. (2010) i Somandepalli et al. (2015). Es va contactar amb els autors, però es van acabar descartant per no rebre resposta o rebre-la confirmant que no disposaven d’aquestes dades. Així, vam acabar amb 10 articles per a la metaanàlisi (marcats amb un asterisc a les Referències).

Figura 1. Diagrama de flux PRISMA de la cerca i selecció/exclusió d’estudis.

Característiques dels estudis inclosos

La Taula 4 reflecteix les característiques dels 10 estudis seleccionats. El 80% dels estudis tenen el seu origen a la Xina; un es va originar a l’Iran (Shekarchi et al., 2014) i un altre (Shang et al., 2018) a Taiwan. Per la nostra sorpresa, cap dels articles seleccionats va estudiar la població adulta; l’edat mitjana ponderada dels estudis és d’11,03 al grup TDAH i 10,69 al grup NT. La gran majoria d’estudis no va incloure noies en la seva mostra. En els que sí ho van fer (3/10), les noies representaven entre un 8,1% i un 54% de la mostra. La mitjana de la mida de la mostra total és de 68,2, amb un rang de 25 a 182. La majoria d’estudis (8 de 10) van aparellar els subjectes de cada grup utilitzant almenys una variable. Gairebé tots els estudis van controlar comorbiditats; només 3 van incloure participants amb trastorn negativista desafiant, dificultats en l’aprenentatge, síndrome de Tourette o trastorn de conducta. Pel que fa a la medicació, la meitat dels articles només van incloure nens sense historial de medicació; la resta o bé van informar que el nombre de subjectes amb TDAH medicats era diferent de 0 (n = 2) o van informar el nombre de subjectes que estaven prenent medicació (n = 2). Un article no va proporcionar informació al respecte.

Tots els estudis van utilitzar escàners de Siemens amb una potència d’almenys 1,5 T. Excepte un estudi (An et al., 2013b), tots els articles van proporcionar informació sobre les instruccions que van rebre els subjectes abans de realitzar la neuroimatge. Tots van demanar als subjectes que tancaran els ulls, però hi havia variabilitat respecte a la resta d’instruccions: alguns estudis demanaven que no es pensés en res de forma sistemàtica, altres que no es pensés en res en concret, altres que es mantinguessin en un estat calmat. Hi ha variabilitat en el tipus d’anàlisi dut a terme: la majoria (60%) va emprar Homogeneïtat regional (ReHo); la meitat va usar Amplitud de fluctuacions de baixa freqüència (ALFF); dos estudis van utilitzar anàlisi de grau de centralitat (DC); en un van fer anàlisi de la connectivitat homotòpica reflectida en vòxels (VMHC); i en un van utilitzar anàlisi de components independents (ICA) grupal. Vuit estudis van informar els pics utilitzant les coordenades en l’espai estereotàctic MNI i dos van utilitzar l’estàndard Talairach. Dels 10 estudis, 7 van informar els valors estadístics dels pics amb el valor t, els altres 3 van emprar el p-valor (2) o el valor F (1).

Taula 4. Dades descriptives dels estudis inclosos en la metaanàlisi.

Resultats dels estudis

La meitat dels articles (An et al., 2013a i 2013b; Jiang et al. 2019 i 2020; Wang et al. 2017; Shekarchi et al., 2014; Yu et al., 2016; i Zeng et al., 2007) van informar d’una disfunció al cerebel. Un 30% va trobar diferències d’activació al còrtex cingulat anterior (An et al., 2013a; Shekarchi et al., 2014; Zeng et al., 2007). La Taula 5 conté les diferents coordenades identificades per cada estudi així com els resultats reportats rellevants a aquesta metaanàlisi. La Taula 6 presenta les limitacions informades per cada estudi.

Taula 5. Coordenades juntament amb el seu estadístic t i les troballes de cada article.

Taula 6. Limitacions descrites a cada estudi.

Síntesi de resultats

Tots els estudis van informar d’almenys quatre pics significatius (vegeu Taula 5) en comparar el grup TDAH amb el NT. Les grandàries d’efecte (d de Cohen en valor absolut) de cada estudi varien entre 0,545 (Wang et al., 2017) i 1,483 (Zang et al., 2007). Seguint les recomanacions de Sawilowsky (2009), totes es classificarien entre una grandària d’efecte mitjà i molt gran. A la Figura 2 es mostra el forest plot amb les grandàries d’efecte, els intervals de confiança i la mitjana per a cada grup de pics (positius i negatius).

Figura 2. Forest plot dels articles metaanalitzats. L’eix horitzontal és la grandària de l’efecte (d de Cohen).

Els valors d’heterogeneïtat dels pics positius van ser moderats (I² = 46,99; Q = 13,20; df = 7) i els dels pics negatius van ser baixos (I² = 32,45; Q = 11,84; df = 8). Donats els pocs estudis trobats, no es van poder realitzar subanàlisis amb potència suficient explorant l’efecte de variables com l’edat, el sexe o les comorbiditats.

Vam dur a terme la metaanàlisi amb SDM. El llindar p sense corregir < .05 va resultar en tres pics estadísticament significatius, llistats a la Taula 7. Vam trobar 2 clústers amb diferències positives (TDAH > NT) amb mida superior a 25 vòxels al lòbul paracentral esquerre i al cos callós. El clúster més significatiu (p < .001; 543 vòxels; SDM-Z = -3,683) és una diferència negativa (TDAH < NT) al cerebel dret. Les coordenades es poden veure a la Taula 7 i les Figures 3 i 4. Les àrees significatives en la seva totalitat es representen a la Figura 5. En fer una anàlisi post hoc més exigent, analitzant les dades després d’utilitzar Family-Wise Error Correction (FWEC) via SDM amb 1000 permutacions, només el pic del cerebel dret va superar el llindar p < .05.

Taula 7. Clústers significatius amb |SDM-Z| ≥ 1,96.

Figura 3. Representació del pic negatiu significatiu al cerebel dret.

Figura 4. Vista lateral, medial i dorsal dels dos pics positius significatius en funció de la seva mida.

Figura 5. Tall coronal, sagital i axial de l’àrea hipoactivada (esquerra) i hiperactivades (dreta).

La inspecció visual del funnel plot (Figura 6) associat a la coordenada del cerebel estadísticament significativa no suggereix evidència de biaix de publicació.

Figura 6. Funnel plot pel clúster estadísticament significatiu de menor activació al cerebel.

Avaluació de qualitat

La Taula 8 mostra l’avaluació de la qualitat dels articles inclosos en la metaanàlisi. La majoria van obtenir la màxima puntuació en les diferents categories.

Taula 8. Evaluació de la qualitat de cada article per categoria.

Discussió

Hem dut a terme una metaanàlisi seguint les millors pràctiques disponibles (Müller et al., 2018). Després d’utilitzar criteris d’elecció estrictes, vam incloure 10 articles per a metaanalitzar centrats en les activacions del cervell en repòs de nens amb TDAH comparat amb NT. La metaanàlisi va trobar convergència espacial en 3 àrees: 2 clústers positius reduïts al lòbul paracentral esquerre i al cos callós, i un clúster negatiu més gran al cerebel dret. Aquest darrer descobriment va ser l’únic que es va mantenir en fer una anàlisi post-hoc amb FWEC i seleccionar un llindar de p < .05.

Aquests resultats difereixen dels més recents (Cortese et al., 2021). Això no hauria de ser sorprenent. En primer lloc, aquests autors van incloure 18 estudis basats en llavors. Després de realitzar la metaanàlisi d’aquests articles, van afegir els estudis whole-brain. És a dir, només un 40% dels seus articles complien els criteris aplicats en aquesta metaanàlisi. En segon lloc, les metaanàlisis també difereixen per la metodologia d’anàlisi dels pics: Cortese et al. (2021) van utilitzar ALE en comptes de SDM. Per tant, aquesta metaanàlisi pot considerar-se una síntesi més específica del camp de la rsfMRI en TDAH.

Els resultats relacionats amb el pic d’hipoactivació al cerebel no són sorprenents; és un dels descobriments més antics. A més a més, el metilfenidat, un dels tractaments farmacològics més freqüents i eficaços per tractar el TDAH, genera canvis en l’activació cerebel·losa dels nens (Rubia et al., 2009, citats a Stoodley, 2016). Addicionalment, la xarxa frontocerebel·losa està associada amb l’habilitat d’estimar els temps d’activitats, intervals de temps i prediccions temporals (Durston, van Belle i de Zeeuw, 2011, citats a Kasparek et al., 2015), una tasca particularment difícil per a les persones amb TDAH.

D’altra banda, el pic positiu del lòbul paracentral esquerre està situat a l’àrea de la escorça motora primària. La seva funció (executar moviments motors que impliquin moviments contralaterals de dits, mans, canells o orofacials; seqüències motrius apreses; control de la respiració; parpelleig voluntari) concorda amb les característiques del trastorn, especialment el subtipus d’hiperactivitat. Finalment, s’ha vist que el cos callós és fonamental en la comunicació interhemisfèrica; una disfunció d’aquesta àrea podria contribuir a les alteracions de xarxes cerebrals associades amb el TDAH (Gehrickle et al., 2017).

La qualitat de l’evidència trobada és moderadament alta, amb protocols ben descrits, mides de mostra millorables i alguns llindars de significació estadística potser massa laxos.

La generalització de les conclusions és limitada per diversos motius. En primer lloc, cap de les publicacions va estudiar la població jove o adulta. A més, el percentatge de nenes en les mostres és molt reduït. Encara que hi hagi més prevalença en nens que en nenes, la diferència en presentació del trastorn (Ramtekkar et al., 2010) justifica el seu estudi.

Els resultats d’aquesta metaanàlisi s’han de considerar tenint en compte les seves fortaleses i limitacions. Pel que fa a les fortaleses, vam realitzar una cerca exhaustiva en bases de dades; vam seguir les recomanacions per realitzar una metaanàlisi de neuroimatge i les guies PRISMA; vam utilitzar Rayyan per minimitzar la possibilitat de pèrdua d’evidència; el cribratge en totes les seves fases va ser realitzat per dos revisors de manera independent; vam seleccionar amb cura els articles abans d’incloure’ls; vam descartar estudis amb mostres compartides o que no fossin whole-brain; vam avaluar la qualitat dels estudis; vam trobar resultats significatius amb un nombre reduït d’estudis, però amb un funnel plot que no suggereix biaix de publicació pel pic associat al cerebel.

Més enllà de les limitacions considerades per cada estudi (Taula 6), aquesta metaanàlisi té diverses limitacions. La més evident és que el nombre d’estudis analitzats (n = 10) atorga poca potència a la metaanàlisi, dificultant la detecció d’efectes més petits i augmentant el risc que els resultats siguin afectats per estudis individuals. A més, aquesta xifra va impossibilitar les subanàlisis d’heterogeneïtat per analitzar diferències de sexe, edat, tipus de diagnòstic o medicació. També cal esmentar que, a diferència d’altres metaanàlisis, aquí només s’ha inclòs literatura publicada en anglès o en espanyol, ometent diversos estudis publicats en xinès, per exemple. Una altra limitació de l’estudi és que l’exclusió d’experiments amb anàlisi de ROI pot suposar un biaix en si mateix, ja que provoca el descart de molts estudis (Müller et al., 2018). Amb l’objectiu de no descuidar la importància de les regions utilitzades com a ROI, s’ha reportat el nombre d’estudis exclosos per aquesta raó, així com les regions més freqüentment utilitzades. Finalment, els estudis de rsfMRI no poden donar resposta sobre el rol funcional de les àrees cerebrals, que és conegut només per analogia amb altres estudis (Wig et al., 2011, citats en Tomasi i Volkow, 2011). En aquest sentit, tenint en compte que cal interpretar amb precaució els resultats de tot estudi de rsfMRI, aquesta prudència ha de ser també presa en considerar la implicació funcional de metaanàlisis que integrin aquesta evidència.

En resum, hem identificat alteracions en rsfMRI significatives en el cerebel, una regió implicada en processos neuropsicològics deteriorats en el TDAH. Aquesta metaanàlisi contribueix al creixent camp de la neuroimatge en trastorns psicològics. Futurs estudis haurien de tractar d’emprar mostres amb gran poder estadístic i incloure dones i adults per conèixer l’heterogeneïtat de la patologia i augmentar la comprensió de l’evolució del trastorn al llarg del temps.

Referències